Kronik Lenfositer Lösemi - KLL Nedir? Belirtileri ve Tedavisi

Kronik Lenfositer Lösemi (KLL)
Genellikle orta yaşta veya sonrasında görülen, kemik iliği ve kanın yavaş seyirli kanseridir. Beyaz kan hücrelerimizden olan lenfositlerin kemik iliği, kan ve lenf düğümlerinde kontrolsüz ve anormal sayıda artmasıyla oluşur. Vücudun savunma hücrelerinden olan lenfositler görevlerini yapamazlar, enfeksiyonlara karşı vücut savunmasız kalır, anormal sayıya ulaşan bu hücreler (lösemi hücreleri) normal hücrelerin yapılmasına da engel olur ve hastalık belirtileri ortaya çıkar.
İstatistiksel olarak sıklığı araştırılan ülkelerde erişkinde ikinci sıklıkta görülen lösemi çeşididir. Genellikle 60 yaşın üzerinde görülüyor olsa da hastaların % 15 kadarı 50 yaşın altındadır.

KLL’de risk faktörleri nelerdir?
Bir hastalığa yakalanmanızı kolaylaştıran faktörlere risk faktörleri denir. Bir risk faktörü taşıyor olmanız sizin o kansere yakalanacağınız anlamına gelmeyeceği gibi herhangi bir risk faktörü taşımadığınız halde bile o kansere yakalanabilirsiniz. Bu hastalıkta;
Orta yaş ve üzeri erkek ve beyaz ırkta olası risk yüksek bulunmuştur. Radyasyon ve benzenin diğer lösemiler ve hematolojik bazı hastalıklarda olduğu kadar KLL üzerinde etkisi gösterilememiştir. Kalıtsal yani nesilden nesile geçen bir hastalık olarak kabul edilmese bile aynı ailede birden fazla KLL hastasının tanımlandığı olgular bildirilmiş olup, Rusya ve Doğu Avrupa Yahudilerinde sıklığı fazla olarak bulunmuştur.

Bazı çalışmalar tarım ilaçlarına maruz kalmanın KLL riskini arttırdığını desteklemektedir.

KLL bulaşıcı bir hastalık değildir.

Hastalık belirtileri nelerdir?
Bu hastalarda erken evrelerde hiçbir belirti olmayabilir ve hastalık tam kan sayımı esnasında tesadüfen yakalanabilir. Hastalık evresi ilerledikçe:

• İştahsızlık,
• Kilo kaybı,
• Gece terlemeleri,
• Özellikle günlük aktivitelerde halsizlik,
• Nefes darlığı,
• Enfeksiyonlara yatkınlık (sık sık soğuk algınlığı geçirme, alt solunum yolu enfeksiyonları, üriner enfeksiyonlar)
• Lenf bezlerinde büyüme,
• Kaburgaların altında (özellikle dalak bölgesinde) dolgunluk, ağrı şikâyetleri ortaya çıkar.

KLL nasıl teşhis edilir?
Hastalığın erken evrelerinde hastalar tesadüfen bir tam kan sayımı esnasında beyaz kan hücrelerinin (lökositlerin) artmış olduğu görülerek hematoloji kliniklerine yönlendirilirler veya yukarıdaki şikâyetlerle başvurduğunuz hekim sırasıyla:

• Anamnez (hastalık öyküsü) ve fizik muayene: Hastanın geçmişteki hastalıkları ve tedavileri sorgulanır, mevcut hastalığına bağlı bulgular araştırılır. Büyümüş olan lenf bezlerinin ve dalak büyüklüğünün muayenede saptanması önemlidir.
• Tam kan sayımı ve biyokimyasal tetkikler: Beyaz kan hücreleri (lökosit), kırmızı kan hücreleri(eritrosit), kan pulcukları olan trombosit sayısı, hemoglobin miktarı ölçülür. Lökositlerdeki artışın yanı sıra kansızlık (anemi) ve trombosit düşüklüğü saptanabilir.
• Periferik (çevresel) kan yayması: Kan hücrelerinin çeşitleri, bunların birbirlerine oranları, yaklaşık olarak sayıları, hücrelerin şekillerindeki değişiklikler ve çevre kanına çıkan anormal hücreler bu yöntemle saptanır.

KLL’de beyaz kan hücrelerinden olan lenfositler artmış olarak görülür, yüzde olarak oranları belirlenir.

• Kemik iliği aspirasyon ve biyopsisi: Leğen kemiği bölgesel (lokal) anestezi veya genel anestezi ile uyuşturulur, iliğin alınacağı bölge temizlenir, özel bir iğne ile girilerek enjektör yardımı ile kemik iliği örneği alınır(aspirasyon). Böylelikle hasta ağrı duymaz. Ancak bölgesel anestezi ile yapılmışsa iliğin çekilmesi esnasında vakuma bağlı olarak bir çekilme hissi duyulur.  Biyopside ise özel biyopsi iğnesi yardımıyla girilir ve küçük bir örnek alınır. Kemik iliği aspirasyon ve biyopsi numuneleri hematolog ve patolog tarafından mikroskop altında incelenir. Ayrıca kromozom anormalliklerinin saptanması için aspirasyon örneğinden çeşitli kromozom inceleme testleri istenir.
• Sitogenetik analiz: Kandan veya kemik iliğinden alınan hücrelerin mikroskop altında incelenerek bazı kromozom değişikliklerinin saptanması mümkün olabilir kromozomlardaki bazı değişiklikleri görebilmek için klasik kromozom incelenmesi testlerinin yanı sıra FISH ( floresan in situ hibridizasyon) yöntemi gibi bazı moleküler sitogenetik testlerden de yararlanılabilir. Böylelikle hastalığın gidişatı ile ilişkili olduğu saptanan anormallikler kolayca belirlenir, tedavi seçimi daha kolay yapılır.

En sık görülen anormalliklerden 17p ve 11q delesyonlarında bu anormalliklerin olmadığı hastalara göre hastalık seyri daha kötü, 13q delesyonunda ise daha iyidir. Ayrıca bağışıklık sisteminin antikor dediğimiz savunma moleküllerini yapan lenfositlerdeki mutasyonlar da hastalık gidişatında önemli bulunmuştur. İmmunglobulin ağır zincir değişken bölge mutasyonu IgVh varlığında (ki bunlar akış sitometrisinde ZAP70 negatiftirler), ortalama yaşam süresi Vh mutasyonu olmayan (ZAP70 pozitif) olanlara göre daha uzun bulunmuştur.

• İmmunfenotipleme (akış sitometrisi): Kemik iliği veya kan örneğindeki lösemi hücreleri özel boyalarla boyanarak ve mikroskopta incelenerek löseminin tipi ve alt tipleri saptanabilir. Bu hastalıkta artmış olan lenfositlerin anormal bir hücre klonunun (topluluğunun) neticesinde olup olmadığı tespit edilebilir. Lenfositlerin alt tipi belirlenebilir, diğer lösemi ve lenfoma tiplerinden ayırıcı tanısı yapılır. (ZAP70 ve CD38 pozitif bulunanlarda tedaviye yanıtın daha kötü olduğu saptanmış olduğu için bu hastalarda hastalığın gidişatı ile ilgili fikir verir.)
• İmmunglobulin seviyeleri: Bu hastalarda anormal hücrelerden yeteri kadar salgılanamayan immunglobulin seviyelerindeki azalma tespit edilebilir.
• Beta-2 mikroglobulin seviyesi: Hastalık ilerledikçe seviyesi artar.

Evreleme nedir?
Bir kanserin vücuttaki yaygınlığını tanımlamak için evre kelimesini kullanırız.
Lösemilerde hastalığın kanın veya kemik iliğinin dışında vücudun başka bölgelerinde bulunup bulunmadığının saptanması önemlidir. Bu amaçla:

Akciğer grafisi çekilir, göğüs kafesi kemikleri ve akciğerler incelenir.
Batın ultrasonografisi, bilgisayarlı tomografi (BT)  ve manyetik rezonans görüntüleme (MR) gibi teşhis yöntemleri ile hastalığın batın içinde veya diğer vücut bölgelerine yayılma dereceleri belirlenebilir.

Hastalığın evreleri
Evre 0 : Sadece kanda çoğunlukla tesadüfen yakalanan mutlak lenfosit sayısında artış vardır. Kemik iliğinde de lenfosit oranı artmıştır.
Evre 1 : Mutlak lenfosit sayısının artması ile birlikte lenf bezleri de büyümüştür.
Evre 2 : Mutlak lenfosit sayısının artması ile birlikte dalak da büyümüştür.
Evre 3 : Kansızlık gelişmeye başlar.
Evre 4 : Trombositlerde azalma olur

Hastalığın tedavisi nedir?
Hastaya kemoterapi vermeden önce Ekokardiografi ve EKG ile kalp değerlendirilir. Hepatit virüsleri başta olmak üzere ve bazı virüslerin mevcudiyeti araştırılır.

Günümüzde KLL tedavisinde kullandığımız tedaviler standart tedaviler olarak adlandırılır. Bir kısım tedaviler de belirli ülke ve merkezlerde henüz test aşamasında olup bunlara da klinik çalışmalar adı verilir. Bu klinik çalışmalarda test edilen tedavi standart tedavilerden daha üstün olarak bulunur ise yeni standart tedavi olarak kabul edilir.

KLL’de şu standart tedaviler vardır:

• Bekleyip izlemek: Hasta yakından takip edilir. Herhangi bir kemoterapi uygulanmaz.
• Kemoterapi: Erken evre olsa bile bazı hastalık belirtilerinin hastanın yaşam kalitesini bozduğu tespit edilen hastalar veya tedavi gerektiren hastalık belirtilerinin ortaya çıktığı ileri evrelerdeki hastalara çeşitli kemoterapi ilaçları tek veya beraberce verilebilir. Diğer tedavi seçenekleri ile beraber de uygulanabilir. Bu ilaçların bir kısmı ağızdan alınabildiği gibi bir kısmı da damardan uygulanırlar.
• Radyasyon tedavisi: Yüksek enerjili X ışınları ile kanser hücrelerinin öldürülmesi prensibi ile bazı hastalarda tek başına veya diğer tedavilere ilaveten uygulanır.

Radyasyon tedavisinin iki uygulanış yöntemi vardır.

• Eksternal (haricen uygulanan) radyasyon: Yüksek enerjili X ışınları bir cihazla önceden yeri tespit edilen ve işaretlenen lösemi hücrelerinin toplandığı vücut bölgesine odaklanarak verilir (hasta bölgenin ışınlanması). Sadece tedavi edilen alandaki kanserli hücreleri yok etmek maksatlıdır.
• Sistemik radyasyon: Lenfomalı veya lösemili bazı kişilere tüm vücutta dolaşan radyoaktif madde enjekte edilmektedir. Radyoaktif madde kanserli hücreleri arayıp bulan monoklonal antikorlara bağlanmaktadır. Bu da normal hücrelere zarar vermeksizin hastalıklı hücrelere bağlanır ve onları yok eder.
• Cerrahi tedavi: Özellikle diğer tedavilere yanıtsız veya onların uygulanamadığı hastalarda çok büyüyerek rahatsızlık veren dalak çıkartılabilir.
• Hedefe yönelik tedaviler: KLL’de özellikle monoklonal antikor tedavisi adı verilen hedefe yönelik bazı tedaviler (Alemtuzumab, Rituximab) uygulanır. Bu ilaçlar normal hücrelere zarar vermeksizin lösemi hücrelerine bağlanarak onları yok etmek için planlanmışlardır.

Evre 0 hastalar beklenip izlenir, evre 1 - 4 arasında ise eğer belirtiler hiç yok veya çok az ise yine bekleyip izlenebilir veya hastanın şikayetleri varsa monoklonal antikor tedavisi yapılabilir, alternatif olarak bir veya daha fazla ilaçla kemoterapi ve buna ilaveten steroid veya monoklonal antikor verilebilir. Tedaviye cevap vermeme, ilaçları kullanamama durumuna göre çok büyüyen ve rahatsızlık veren lenf bezi ve dalağa düşük enerjili radyoterapi yapılabilir.

Kök hücre nakli (Kemik iliği nakli) KLL de hangi hastalarda yapılır?
KLL’de 17p delesyonu olan hastalar uygulanan tedaviye kısmi yanıtlıysa veya tam yanıt verse de bu yanıtın fazla uzun sürmeyeceği tahmin edildiği için, başka bir hastalığı yoksa hastanın genel durumu ve yaşı uygunsa ve HLA doku grubu uygun kardeşi de varsa allojenik kök hücre nakli önerilmektedir.

Bu hastalık tedavisinde kullanılan Fludarabin isimli ilaca hiç yanıt vermeyen (dirençli olan) kişilere de yine şartları uygunsa ve HLA doku grubu uygun vericisi de varsa allojenik kök hücre nakli düşünülmelidir. Bunların dışındaki hasta gruplarında ortak bir kanaat henüz yoktur ve bu konudaki çalışmalar devam etmektedir.

İlaçların yan etkileri ve destek tedavileri nelerdir?
İlaçlar kanser hücrelerini öldürürken hızlı bölünen normal hücrelere de zarar verebilir. Bunlar:

• Kemoterapi kanser hücrelerini yok ederken sağlıklı hücrelerin seviyesini düşürürse, enfeksiyonlar, morluklar ve kolay kanama görülmesi, halsizlik ve yorgunluk hissedilir. Eğer seviyeleri düşükse vücudunuzun yeni kan hücreleri üretmesine yardımcı olan ilaçlar kullanılabilir. Gerektiğinde eritrosit ve trombosit süspansiyonları hazırlatılıp takılabilir.
• Kemoterapi saç dökülmesine neden olabilir. Eğer saçlarınız dökülürse yeniden büyüyecektir ancak rengi ve yapısı biraz farklı olabilir.
• Sindirim sistemini döşeyen hücreler de kemoterapiden çok etkilenirler. Ağız ve dilde yaralar, iştahsızlık, bulantı, kusma, ishale neden olabilir. Ağız bakımı ve yeterli beslenmenin sağlanması, gerekirse destek tedavileri ile kemoterapi'nin olumsuzluklarından hastayı kurtarmak önemlidir.
• Sık enfeksiyon geçiren ve immunglobulin seviyeleri düşük hastalarda damardan immunglobulin tedavisi yapılabilir, Bu tedavi 20-30 günde bir sürdürülür.
• Tedavi alan hastalar tüm bu nedenlerle yakın takip altında olmalıdırlar.

KLL’li hastalar nasıl takip edilmeli?

• 2-3 ayda bir öykü, fizik muayene, hemogram, rutin kan tetkikleri, çevresel kan yayması ve gerekirse görüntüleme yöntemleri önerilir.
• Hastalığın tedavilerine bağlı uzun dönemde ortaya çıkabilecek bazı yan etkiler açısından kalp ve akciğer fonksiyonları değerlendirilmelidir.
• İzlemde ikincil bir habis hastalığın artmış riski nedeniyle kanser tarama programları düzenli olarak yapılmalıdır.
• Yıllık grip aşıları ve 5 yılda bir pnömokok aşısı önerilmektedir.

KAYNAKLAR:

1. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008;111(12):5446-5456.
2. Kay N. Evolving strategies in the management of patients with chronic lymphocytic leukemia. Rapid reviews in oncology. Updates in Hematologic malignancies. May 2008.
3. Kipps TJ. Chapter 94. Chronic lymphocytic leukemia and related diseases. In: Lichtman MA, Kipps TJ, Seligsohn U, Kaushansky K, Prchal, JT: Williams Hematology, 8e. Available from: AccessMedicine. Accessed November 9, 2011.
4. Dilp V, Patel, Kanti R. Rai. Chronic lymphocytic leukemia. Hoffman’s Hematology: Basic Principles and Practice (fourth Edition) Textbook, chapter 79, sf 1437.
5. Greer j., Foerster j., Rodgers G., Paraskevas F., Glader B., Arber D.A., Means R., Wintrobe’s Clinical Hematology 2009.
6. Hoffman R., Benz E.J., Shattil S.J., Furie B., Silberstein L.E., McGlave P., Heslop H., Hematology Basic Principles and Practice 2009.
7. Türk Hematoloji Derneği
8. National Cancer Institute
9. Leukemia & Lymphoma Society
10. European LeukemiaNet
11. American Cancer Society