Hodgkin Dışı Lenfoma - HDL Nedir? Belirtileri ve Tedavisi

Hodgkin Dışı Lenfoma (HDL)
Lenf sisteminin kanseridir. Kötü huylu bu lenfoid hücreler kan ve lenf dolaşımı aracılığı ile vücudun diğer kısımlarına da yayılabilir.

HDL sıklığı sebebi bilinmemekle birlikte son yıllarda artış göstermektedir. Hastalık lenf bezleri, dalak gibi lenf sisteminin başlıca doku ve organlarında ortaya çıkabileceği gibi mide, barsak, sinir sistemi, meme, tiroid gibi organlardan da yani vücudun her tarafında bulunan lenf sisteminin herhangi bir yerinden de başlayabilir. Hem erişkinlerde hem de çocuklarda görülür.

Lenfositlerin tiplerine göre; B hücreli HDL'lar (en sık bu alt grup görülmektedir) ve T hücreli HDL'lar olarak alt gruplara ayrılırlar. Başka kriterlere göre de pek çok alt tiplere ayrılırlar ve bunlara tedavi yaklaşımları da farklıdır.

HDL'da risk faktörleri nelerdir?
Bir hastalığa yakalanmanızı kolaylaştıran faktörlere risk faktörleri denir. Bir risk faktörü taşıyor olmanız sizin o kansere yakalanacağınız anlamına gelmeyeceği gibi herhangi bir risk faktörü taşımadığınız halde bile o kansere yakalanabilirsiniz.

Hastalık her yaşta görülebilse de yaşlılıkta ortaya çıkma ihtimali daha fazladır. Ayrıca beyaz ırkta ve erkeklerde daha sıktır.

Şu durumlardan birinin olması da artmış risk taşır:

• Doğumsal bağışıklık sistemi hastalıklarından birinin mevcudiyeti mesela; hipogammaglobulinemi, Wiskott Aldrich sendromu gibi hastalıklar,
• romatoid artrit, psöriazis, Sjögren sendromu gibi otoimmun bazı hastalıklar
• HIV (insan immun yetmezlik virüsü) ile meydana gelen AIDS hastalığının olması,
• Hepatit C virüsü, HTLV Tip I virüsü ve Epstein Barr virüsü ile olan enfeksiyonlar,
• mide ülserine de neden olabilen H. Pylori bakterisi ile enfeksiyon,
• bağışıklık sistemini baskılayan ilaçların kullanılıyor olması, organ nakli geçiren hastalar,
• tarım ve böcek ilaçlarına maruz kalmak,
• yüksek oranda protein ve yağ içeren bir beslenme şekli,
• geçmişte Hodgkin lenfoma tedavisi görmüş olmak
• olası risk faktörleri olarak bulunmuştur. Ayrıca risk faktörü olabilecek (saç boyaları gibi) pek çok bazı kimyasal maddelerle ilgili araştırmalar devam etmektedir.

HDL'da hastalık belirtileri nelerdir?
Sıklıkla karşımıza çıkan hastalık belirtileri;

• Boyun, koltuk altı veya kasıkta şişmiş, ağrısız lenf bezleri,
• Açıklanamayan kilo kaybı,
• Sebebi anlaşılamayan ateş,
• Gece terlemeleri,
• Öksürük, solunum zorluğu veya göğüs ağrısı,
• Aşırı halsizlik ve yorgunluk,
• Göğüs kafesinde veya karında ağrı, karında şişlik veya dolgunluk hissi,
• Kemiklerde ağrı,
• Sebebi açıklanamayan kilo kaybı,
• Deri döküntüleri ve/veya kaşıntıdır.

Ancak bu bulguların HDL'da olabildiği gibi birçok başka hastalıkta da bulunabileceği unutulmamalıdır. Çoğunlukla da bu semptomlar kansere bağlı değildir. Enfeksiyonlar veya diğer sağlık problemleri de bu semptomlara neden olabilir. Bir süre geçmeyen benzeri şikayetleri olan kişiler bir hekime başvurmalıdırlar.

Tanı yöntemleri nelerdir?

• Anamnez (hastalık öyküsü) ve fizik muayene: Hastanın geçmişteki hastalıkları ve tedavileri sorgulanır, mevcut hastalığına bağlı olabilecek bulguları araştırılır. En belirgin bulgular olarak lenf bezi, dalak ve karaciğer büyümeleri saptanır.
• Tam kan sayımı ve biyokimyasal tetkikler: Beyaz kan hücreleri (lökosit), kırmızı kan hücreleri(eritrosit), trombosit sayısı, hemoglobin miktarı ölçülür. Kan LDH (laktatdehidrojenaz enzimi) seviyesi özellikle bu hastalıkta yüksek bulunabilir.
• Periferik (çevresel) kan yayması: Kan hücrelerinin çeşitleri, bunların birbirlerine oranları, yaklaşık olarak sayıları, hücrelerin şekillerindeki değişiklikler ve eğer çevre kanına anormal hücreler çıkmışsa bu yöntemle saptanır.

Bazı HDL'larda çevre kanına çıkmış olan lenfoma hücreleri görülebilir, yüzde olarak oranları belirlenir.

• Lenf düğümü veya doku biyopsileri: Bu hastalıkta kesin tanı için biyopsi şarttır. NHL'da genellikle lenf düğümlerinde büyüme olduğu için, belli bölgelerde belli büyüklüklere erişmiş lenf düğümlerinden ince veya kalın iğne ile veya lenf düğümünün bir kısmının veya tamamının çıkarılması ile lenf düğümü biyopsisi yapılabilir. Karın veya göğüs boşluğu içinde yerleşmiş olan lenf düğümlerinden de laparoskopi, laparatomi, mediastinoskopi gibi yöntemlerle ulaşılarak biyopsi alınabilir. İnce iğne ile yeterli örnek alınamadığı ve teşhis genellikle konulamadığı için en uygun yöntem lenf düğümünün tamamen çıkartılmasıdır.
• Kemik iliği aspirasyon ve biyopsisi: Hasta bölgesel (lokal) veya genel anestezi altında uyuşturulduktan sonra kalça kemiğine özel biyopsi iğnesi yardımıyla girilir ve küçük bir örnek alınır. Kemik iliği aspirasyon ve biyopsi numuneleri hematolog ve patolog tarafından mikroskop altında incelenir. Ayrıca kromozom anormalliklerinin saptanması için aspirasyon örneğinden çeşitli kromozom inceleme testleri istenir.

NHL'nın bir çok tipinde kemik iliği tutulumu olup olmadığının saptanması önemlidir. Bazı durumlarda hastalık teşhisi ama mutlaka hastalık evresini belirlemek için kemik iliği biyopsisi yapılması gereklidir.

• İmmunhistokimyasal tetkikler: Kanserli dokunun içerdiği bazı belirleyici maddeleri ortaya çıkarmak için onlara bağlanan ve tespit edilmesini sağlayan özel boyalardan yararlanılarak yapılan tetkiklerdir. Bunlardan yararlanılarak lenfomanın tanısı ve alt tiplerinin tayini yapılabilir.
• Lomber ponksiyon: Bir iğne yardımıyla bel omurları arasından girilip, beyin omurilik sıvısı alınarak lenfoma hücreleri aranabilir.
• Sitogenetik analiz: Kandan veya kemik iliğinden alınan hücrelerin mikroskop altında incelenerek bazı kromozom değişikliklerinin saptanması mümkün olabilir. Ayrıca klasik kromozom incelenmesi testlerinin yanı sıra FISH ( floresan in situ hibridizasyon) yöntemi gibi bazı floresan boyaların kullanılarak kromozomlardaki anormalliklerin saptandığı hassas moleküler sitogenetik testlerden de yararlanılabilir. Polymerase chaine reaction (PCR) testlerinde ise bazı kimyasal maddeler kullanılarak genlerdeki yapısal değişiklikler saptanabilir.

 
Hastalığın prognozu nedir?
Prognoz iyileşme şansı demektir. Hastalığın nasıl seyredeceğinin öngörüsüdür. HDL'da;

• HDL'nın tipi,
• hastalığın evresi,
• hastanın yaşı ve genel durumu,
• lenfomanın yeni teşhis veya nüks olup olmaması,
• kan LDH (Laktatdehidrojenaz enzimi) seviyesi
• gibi prognozu belirleyen bir takım faktörler vardır.

NHL'nın bazı tipleri diğerlerinden daha hızlı ilerler, tedavi edilmezlerse hasta hızla kötüleşir ve kaybedilir. Bunlar hızlı seyirli (agresif) Hodgkin dışı lenfomalardır. Bir kısım HDL'lar ise yavaş seyirli (indolent) lenfomalar olup yıllarca tedavi gerekmeksizin izlenebilirler.

HDL'nın alt tipleri nelerdir?
Hodgkin dışı lenfoma bir takım özellikleri göz önüne alınarak pek çok alt tipe ayrılır;

HDL'nın agresif (hızlı seyreden) alt tipleri:

• Diffüz büyük B- hücreli lenfoma (en sık görülendir)
• Mantle hücreli lenfoma
• Burkitt lenfoma
• Santral sinir sistemi lenfoması
• AIDS-ile ilişkili lenfoma
• Anaplastik büyük hücreli lenfoma
• Erişkinin akut T-hücreli lenfoması
• Lenfoblastik lenfoma
• Prekürsör B- ve T- hücreli lenfoma/ lösemi

Burkitt lenfoma, AIDS ile ilişkili lenfoma ve lenfoblastik lenfoma çok agresif (çok hızlı seyreden) lenfomalardır ve tedavileri de farklıdır.

HDL'nın indolent (yavaş seyirli) alt tipleri:

• Foliküler lenfoma (bu grup içinde en fazla görülendir)
• Mukozayla ilişkili lenfoid doku lenfoması (Mucosa-Associated Lymphoid Tissue- MALT)
• Küçük hücreli lenfositik lenfoma/Kronik lenfositik lösemi (KLL)
• Lenfoplazmositik lenfoma and Waldenström Makroglobulinemisi
• Derinin T-hücreli Lenfoması (Mycosis Fungoides ve Sézary Sendromu)
• Nodal Marginal Zone B-hücreli lenfoma

HDL evrelemesi nasıldır?
Bir kanserin vücuttaki yaygınlığını tanımlamak için evre kelimesini kullanırız.
Lenfomalarda vücudun hangi bölgelerinde bulunup bulunmadığının saptanması önemlidir. Bu amaçla;

• Akciğer grafisi çekilir, göğüs kafesi ve akciğerler incelenir.
• Lomber ponksiyon yapılır. Bu beyin omurilik sıvısının incelenebilmesi amacıyla bel omurlarının arasından bir iğne ile girilerek örnek alınmasıdır. Böylelikle belirtiler de varsa hastalığın merkezi sinir sistemine ve omuriliğe yayılıp yayılmadığı anlaşılır.
• Batın ultrasonografisi, bilgisayarlı tomografi (BT) ve manyetik rezonans görüntüleme (MR), Pozitron emisyon tomografisi (PET) gibi teşhis yöntemleri ile hastalığın batın içinde veya diğer vücut bölgelerine yayılma dereceleri belirlenebilir. PET radyoaktif şeker içeren bir madde verilerek lenfomalı dokuların bu maddeyi daha fazla içine alması neticesi oluşan görüntünün çekildiği filmlerdir.

NHL'nın evresi hastalığın lenf nodlarında veya diğer organ ya da dokularda bulunmasına, hangi alanların tutulduğuna dayanılarak yapılmaktadır:
Evre 1 : Tek bir lenf bezi bölgesi tutulmuştur (boyun veya koltuk altı gibi). Lenfoma hücreleri lenf bezlerinde değilse, dokunun veya organın sadece bir bölümündedir.
Evre 2 : Diyaframın (gögüs boşluğunu karından ayıran ince kasın) üstündeki veya altındaki aynı taraflı en azından iki lenf bezi bölgesinde tutulum vardır. Veya lenfoma hücreleri bir organın tek bir kısmında ve o organa yakın olan lenf bezlerindedir. Diyaframın aynı tarafında olmak koşulu ile başka lenf bezleri bölgelerinde de lenfoma hücreleri bulunabilir.
Evre 3 : Diyaframın alt ve üstündeki lenf bezleri tutulmuştur. Ayrıca bu lenf bezi gruplarının yakınındaki bir dokunun veya organın bir kısmı da tutulmuş olabilir.
Evre 4 : Lenf dokularının yanısıra veya bunların dışında bir veya daha fazla organ ya da dokuda yaygın olarak bulunur ( karaciğer, kemik iliği, beyin omurilik sıvısı, akciğer gibi)

Ayrıca her evre A veya B olarak da ilaveten 2 alt gruba ayrılır:
A: Kilo kaybı, gece terlemeleri veya ateş olmaması
B: Kilo kaybı, gece terlemeleri veya ateş mevcudiyeti

HDL tedavisi nasıldır?
Çok sayıda alt tipi bulunan Hodgkin dışı lenfomalarda hastalığın alt tiplerine, evresine, hastanın yaşına ve genel durumuna (ilave hastalıkların bulunup bulunmamasına) göre seçilecek başlıca şu standart tedaviler uygulanabilir:

• Kemoterapi: Yukarıda belirtilen kriterlere göre bir veya daha çok sayıda kemoterapi ilaçları ağızdan veya damardan uygulanabilir. Kemoterapi diğer tedavi seçenekleri ile birlikte de uygulanabilir.

İlaçlar kanser hücrelerini öldürürken hızlı bölünen normal hücrelere de zarar verebilir. Bunlar;

• Kan hücreleri: Kemoterapi kanınızdaki sağlıklı hücrelerin seviyesini düşürürse, enfeksiyonlar, morluklar ve kolay kanama görülmesi, çok halsizlik ve yorgunluk hissetmeniz mümkündür. Eğer seviyeleri düşükse vücudunuzun yeni kan hücreleri üretmesine yardımcı olan ilaçlar kullanılabilir.
• Saç köklerindeki hücreler: Kemoterapi saç dökülmesine neden olabilir. Eğer saçlarınız dökülürse yeniden büyüyecektir ancak rengi ve yapısı biraz farklı olabilir.
• Sindirim sistemini döşeyen hücreler: Kemoterapi iştahsızlık, bulantı ve kusma, ishal veya ağız ve dilde yaralara neden olabilir. Ağız bakımı çok önemlidir.

Bazı kemoterapi ilaçları kısırlığa sebep olabilir; Kemoterapi hem sperm hücrelerine hem over dediğimiz yumurtalığa zarar verebilir. Erkek hastalarda tedavi öncesi sperm dondurulması önerilebilir. Kadın hastalar içinse yumurta dondurulma işleminde başarı oranı düşüktür, ülkemiz yasaları gereğince sadece resmi olarak evli çiftlerde embriyo dondurulması düşünülebilir.

• Radyoterapi: Yüksek enerjili X ışınları ile kanser hücrelerinin öldürülmesi prensibi ile bazı hastalarda tek başına veya diğer tedavilere ilaveten uygulanır.

Radyasyon tedavisinin iki uygulanış yöntemi vardır.

• Eksternal radyasyon: Yüksek enerjili X ışınları bir cihazla önceden yeri tespit edilen ve işaretlenen lenfoma hücrelerinin toplandığı vücut bölgesine odaklanarak verilir (hasta bölgenin ışınlanması). Sadece tedavi edilen alandaki kanserli hücreleri yok etmek maksatlıdır.
• Sistemik radyasyon: Lenfomalı bazı kişilere tüm vücutta dolaşan radyoaktif madde enjekte edilmektedir. Radyoaktif madde lenfoma hücrelerini arayıp bulan monoklonal antikorlara bağlanmaktadır. Bu da normal hücrelere zarar vermeksizin hastalıklı hücrelere bağlanır ve onları yok eder.
• Hedefe yönelik tedaviler: Normal hücreleri seçebilen, onlara zarar vermeksizin direkt olarak kanser hücrelerini yok etmeye yönelik geliştirilen bu tedaviler yan etkilerinin azlığı, uygulanma kolaylığı ve sağ kalım avantajları ile pek çok kanserde artık ilk seçenek haline gelmişlerdir. Bu tedavilerin kullanılmaya başlaması ile kanser tedavisinde çok başarılı sonuçlar alınmaktadır. Çok sayıda hedefe yönelik tedaviler ise henüz çalışma aşamalarındadır.
• Bekleyip izlemek: bazı HDL alt tipleri için bu da bir seçenektir. Yavaş seyirli lenfomalar bazen yıllarca sessiz kalır ve belirti vermezler. Bu dönemde tedavi olmaları hastaya fayda sağlamaz. Beklenir ve izlenir. takip edilen hastalarda hastalık ilerleyip hastaya zarar vermeye başladığında tedavi seçenekleri gündeme gelir.

Bu tedavilerin yanında bazı özel durumlarda ve tedavi olup da nüks eden hastalarda kök hücre nakli (kemik iliği nakli) destekli yüksek doz kemoterapi de düşünülür.

Ayrıca aşı tedavileri gibi bir takım biyolojik tedavi yöntemleri de kullanılmaktadır. Bunlar da vücudun savunma mekanizmalarını harekete geçirme amaçlı uygulanmaktadır.

Agresif (hızlı seyirli) HDL'larda kombine tedaviler ile %30-60 şifa elde edilebilir. Indolent (yavaş seyirli) formlarda tam şifa elde edilememesine rağmen hastalığın seyri genellikle iyidir, hastalar uzun yıllar yaşayabilir.

Kemik iliği nakli (kök hücre nakli ) kimlere ve nasıl yapılır?
Günümüzde kök hücre nakli denilen kemik iliği nakli öncesinde hastaya lenfoma hücrelerin öldürülmesi amacıyla yüksek doz kemoterapi ve/veya radyoterapi verilir. Bu sırada normal hücreler de zarar görür. Kemik iliğinin yeniden kan yapabilmesi için kök hücrelere ihtiyaç vardır. Bu kök hücreler ya hastanın kendisinden tedavi öncesi özel işlemlerle toplanır (otolog kemik iliği) ve dondurularak saklanır ya da doku uyumlu (HLA uygun) kardeşten veya akraba dışı vericilerden elde edilir (allojenik kemik iliği). Kök hücreler anestezi yardımıyla kalça kemiğinden toplanabildiği gibi önce ilaçlar yardımıyla kemik iliğinden kana çıkmaları sağlandıktan sonra, aferez adı verilen özel aletler yardımıyla damardan da toplanabilmektedir. Yüksek dozda verilen kemoterapilerden bir müddet sonra kök hücreler hastaya damardan verilir ve yaklaşık dört hafta içinde hastanın kemik iliğinde sağlıklı kök hücreler üretilmeye başlar.

Allojenik ve otolog kök hücre naklinde yüksek doz kemoterapi veya radyoterapi verilebildiği için lenfoma hücrelerinin tamamen yok edilmesi amaçlanır. Ayrıca allojenik kök hücre naklinde ilaveten vericinin bağışıklık hücrelerinin lenfoma hücrelerini tanıyarak öldürme etkisi vardır. Bu etki allojenik kemik iliği naklinin otolog kemik iliği naklinden daha etkili olmasını sağlar. Ancak bu etkinin normal hücreler üzerindeki yan etkileri de fazladır. Daha çok cilt ve sindirim sisteminde özellikle de bağırsak ve karaciğerde vericinin hücrelerinin alıcının hücreleri ile savaştığı GVHD (graft versus host hastalığı) denen önemli hastalık tablosu oluşabilir. Bu ve kök hücre naklinin diğer yan etkileri bir takım tedavilerle kontrol altına alınmaya çalışılırsa da hastanın hayatını tehdit eder boyuttadır ve hatta hasta kaybedilebilir. Bu nedenle allojenik kök hücre nakli her hastaya ilk seçenek olarak önerilmez.

Daha önce tedavi olmuş iyileşmiş ve daha sonra hastalığı nüks etmiş agresif (hızlı seyreden) HDL'lı hastalardan uygun görülenlere, hastanın genel durumu uygunsa otolog kök hücre nakli destekli yüksek doz kemoterapiler yapılabilir. Allojenik nakil yan etkilerinin fazla olması nedeniyle ancak seçilmiş hasta gruplarında (otolog nakil sonrası erken nükseden veya tüm tedavilere dirençli olup da HLA doku grubu uygun vericisi olan hastalara) uygulanmaktadır.
Indolent (yavaş seyirli) HDL'larda özellikle genç ve genel durumu iyi hasta grubunda kök hücre nakilleri klinik çalışmalar dahilinde araştırma konusu olarak çalışılmaktadır.

Tedavi süresince beslenme ve fiziksel aktivite nasıl olmalı?
İyi beslenerek ve olabildiğince aktif kalarak tedavi sürdürülmelidir. İyi bir kiloda devam etmek için yeterli kalori ve özellikle yeterli protein alınmalıdır. Bu hastanın direncini yükseltir, dayanıklılığını arttırır.

Tedavilerin yan etkilerinden olan bulantı ve kusma, ağızda ve boğazda yaralar olması beslenmeyi bozabilir. Bu konularda uzman kişilerin (hekim, diyetisyen, kemoterapi hemşireleri) tavsiye ve yardımları ile bu durumların üstesinden gelinmeye çalışılmalıdır.

Yan etkilere karşı önerilen ilaçlar kullanılır, destek tedavileri uygulanır. Enfeksiyon riskinin yüksek olduğu dönemlerde toplu yaşam bölgelerine girmemek koşulu ile yürüyüş, yoga, yüzme ve diğer aktiviteler direnci arttırabilir. Egzersiz bulantı ve ağrıyı azaltabilir ve tedavinin yapılmasını kolaylaştırır, stresi de azaltabilir. Fiziksel aktiviteler uygun koşullarda, ağrı veya başka problemlere neden olmaksızın yapılacak şekilde, hekime danışılarak seçilebilir.

Tedavi sonrası hastanın takip edilmesi önemli midir?
Hodgkin dışı lenfomaların tedavisinden sonra belirli aralıklarla takip gerekir . Hastalığın hiç bir belirti olmaksızın nüks etme ihtimali vardır. Hastalık nüks ederse bunun zamanında tespit edilmesi ve tedaviye bağlı oluşabilecek uzun vadedeki yan etkilerin takibi açısından hastanın izlenmesi önemlidir.

Kontrollerde fizik muayene yapılır, kan testleri, gerekirse görüntüleme yöntemleri istenebilir.
Boyuna radyoterapi alan olgularda tiroid işlev testlerinin izlemi önerilir. Uzun dönem komplikasyonlar açısından kalp ve akciğer fonksiyonları değerlendirilmelidir. Daha sonraları gelişebilecek ikincil kanser riski nedeniyle kanser taramaları yapılabilir.

KAYNAKLAR:

1. Kaushansky K, Lichtman MA, Beutler E, Kipps TJ, Prchal J, Seligsohn U. Williams Hematology. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill Professional; 2010:chap 98,100-106.
2. Swerdlow S., Campo E., Lee Haris N., Jaffe E.S., Pileri S., Stein H., Thiele J., Vardiman J.W., WHO classification of tumors of hematopoetic and lymphoid tissues 2008.
3. Greer j., Foerster j., Rodgers G., Paraskevas F., Glader B., Arber D.A., Means R., Wintrobe's Clinical Hematology 2009.
4. Hoffman R., Benz E.J., Shattil S.J., Furie B., Silberstein L.E., McGlave P., Heslop H., Hematology Basic Principles and Practice 2009.
5. Türk Hematoloji Derneği
6. National Cancer Institute
7. Leukemia & Lymphoma Society
8. European LeukemiaNet
9. American Cancer Society